Der spontane Verlauf von CFS ist sehr unterschiedlich. Grob kann man drei Gruppen unterscheiden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass vielfach nicht oder nicht ausreichend therapiert wird.

1. Heilung: Eine kleinere Gruppe, die vollständig beschwerdefrei wird. Bis das so weit ist, kann es allerdings längere Zeit dauern.

2. Schwankend: Die Mehrzahl der Betroffenen zeigt einen Wechsel von guten und schlechten Phasen.

3. Verschlechterung: Eine sehr kleine Gruppe wird so schwer krank, dass sie an Haus, Bett oder Rollstuhl gefesselt bleibt. Dies ist jedoch die große Ausnahme.

• Hinweise auf bessere Prognose: Schnelle Erholung nach einer schlechten Phase.

• Hinweise auf schlechtere Prognose: Beschwerden, die länger als 5 Jahre anhalten.